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새로운 패혈증 진단 표지자의 최신 지견:
Monocyte Distribution Width
(MDW, 단핵구 분포 계수)의 유용성

역사보존위원회 기획연재 위원회 Special
이지애 한국벡크만쿨터

패혈증은 전세계적으로 흔히 발생하면서도 치명적이어서 높은 의료비용이 요구되는데, 매년 신규환자의 발생률이 증가하고 있습니다.
2017년 WHO 자료에 의하면, 약5000만명 정도의 신규 환자가 발생하고 약 1100만명 정도가 패혈증으로 사망하였는데, 전체 패혈증 환자 중 소아가 약 2000만명으로 전체의 약 40%를 차지하였고, 5세 이하의 소아의 사망은 전체 패혈증 소아의 약 15%에 해당했습니다. 성인의 경우, 전체 사망률은 약 26%이고 중환자실 입실 환자의 패혈증 사망률은 약42%를 보여 전세계적으로 부담이 가중 되고 있습니다. 1 우리나라에서는 2020년에 패혈증이 10대 사인에 처음 포함된 이후 매년 순위가 상승하면서 패혈증 환자의 발생이 꾸준히 늘고 있습니다 (Fig 1). 2, 3 특히, 중환자실 환자의 약 25-30%를 차지하는 패혈증은 35-50%의 높은 사망률을 보이는데, 소득이 비슷한 다른 국가와 비교 시 유병률은 비슷하나 사망률이 높은 것으로 나타났습니다. 4 환자의 치료 결과를 향상시키는데는 패혈증의 가능한 빠른 진단과 치료가 필수적이지만, 실제 임상에서 패혈증을 정확히 진단하는 것은 어렵습니다. 5

Fig 1 2021년 사망원인 순위

이에, 패혈증의 정의도 변화되었는데, 1990년대 초반에 발표된 개념에서는 의심 또는 확인된 감염과 관련된 Systemic Inflammatory Response Syn-drome (SIRS, 전신성 염증반응 증후군)의 발생 으로 패혈증을 정의하였습니다. 6 그러나, SIRS가 감염증에 의해서 뿐 아니라 다른 염증반응에서도 발생되므로, 패혈증의 병태생리를 설명하는데 제한적이고, 패혈증에 대한 민감도와 특이도가 낮다는 문제가 지적되어 왔습니다. 2016년 2월 미국과 유럽 중환자학회에서 공동으로 발표한 새로운 패혈증의 정의인 “Sepsis-3” 에 따르면, 패혈증은 감염에 대한 숙주 반응의 조절 장애로 인해 생명을 위협하는 장기부전으로 정의되며, 장기부전은 감염으로 인해 Sequential Orang Failure Assessment (SOFA) 점수의 총합에서 최소 2점 이상의 증가로 규정하였습니다(Fig 2). 7

Fig 2 패혈증 정의의 변화

패혈증은 완전히 이해되지 않은 병리학적 과정에 붙혀진 광범위한 용어이고, 패혈증은 질병으로 보기보다는 증후군으로 보고 있습니다. 8 패혈증에 대한 golden standard가 없고, 같은 균에 감염되더 라도 환자의 상태에 따라 어떤 사람은 큰 문제가 없고 어떤 사람은 패혈성 쇼크까지 갈 수 있기 때문에 굉장히 이질적이다는 것이 일반적인 통념입니다. 9
이런 이질적인 패혈증을 얼마나 신속하게 진단 하느냐와 이를 바탕으로 얼마나 빨리 치료를 시작하느냐는 것은 패혈증 치료에 중요한 열쇠가 될 것인데, 패혈증의 원인인 감염을 확인하는 고전적인 미생물 배양 검사는 결과를 확인하기까지 시간이 오래 걸리고, 배양속도가 느린 경우나 균이 낮은 농도로 존재하는 경우 정확성이 현저히 떨어진다는 문제점을 가지고 있습니다. 그래서 패혈증의 빠른 진단에 도움이 되는 표지자에 대한 연구들이 이루어지고 있습니다. 패혈증 진단에 도움을 주는 표지자로는 PCT, CRP, IL-6, lactate 등이 있습니다.

혈증의 병리학적 과정을 살펴보면, 침입하는 병원균의 초기 방어선은 선천적 면역 체계로, 호중구및 단핵구가 반응하게 됩니다. 이 중에 단핵구는 대식작용, 항원제시 및 사이토카인 생성을 통해 선천 면역과 후천 면역에 모두 관여하는데, 여러 감염 상태 혹은 패혈증에서는 다양한 단핵구 아형들이 분포하게 됩니다. 10 이러한 단핵구의 다양성의 증가는 단핵구 용적의 다양성으로 연결되어 단핵구 용적 분포의 증가로 확인할 수 있습니다.

Beckman Coulter DxH900 혈액학 장비에서 단핵구 용적 분포의 증가를 Monocyte Distribution Width (MDW, 단핵구 분포 계수) parameter로 확인할 수 있으며, 이 MDW는 응급실에 내원한 성인 환자를 대상으로 조기에 패혈증을 검출하는데 도움을 주는 사용 목적으로 FDA 승인 및 국내 식약처 허가를 득하였습니다(Fig. 3). 11

Fig 3 단핵구 분포 계수 : Monocyte Distribution Width (MDW)

MDW for early detection of sepsis in Emergency Department 2017년부터 전 세계 20,000명 이상의 다양한 환자 군을 대상으로 MDW의 패혈증 검출을 위한 임상적 유용성 연구 결과들이 발표되고 있으며, MDW의 사용 목적에 부합하는 응급실 내원 성인 환자군 대상으로 상당수의 논문들이 발표되었습니다.
패혈증 검출에 대한 MDW의 임상적 성능은 논문마다 차이가 있지만 대략 AUC 0.7-0.9를 보였으며, 12, 13 Table 1에서 메타분석 결과를 볼 수 있습니다. 14

또한, 패혈증 진단에 있어 비교적 높은 진단적 가치를 가지고 있는 표지자인 PCT와 비교 시 MDW의 임상적 진단능이 비교할 만하거나 더 우수하였고, 15, 16 국내 연구에서도 응급실 환자군 대상으로 기발표 연구결과와 유사한 결과를 발표하였습니다. 17-19
MDW는 음성예측도가 높아서 응급실에서 패혈증 환자를 rule-out 할 때 유용하게 사용할 수 있어서, 응급실에서 패혈증 선별에 대한 새로운 검사로 제시 되고 있습니다. 20, 21

증례로, 78세 남성이 림프종으로 진단받는 동안 위장관 출혈로 20일간 병원에 입원 후 퇴원하였는데, 이후 고열과 호흡곤란으로 퇴원 후 2일만에 다시 응급실에 내원하였습니다. 흉부 CT에서 임파선염이 보였고, 미생물 배양 결과는 음성이었습니다. 명백한 감염과 장기부전이 확인되어 패혈증으로 진단되었는데, 응급실 내원 당시 CBC-Diff 결과 에서 확인한 MDW 수치는 26.4 (MDW Cutoff in K2-EDTA sample type : 20)로 MDW 결과를 통해 조기에 패혈증의 위험을 확인할 수 있었습니다. 22

MDW as a biomarker of sepsis in Intensive Care Units 패혈증은 중환자실 입원의 가장 흔한 원인 중 하나로그 발생빈도는 계속해서 증가하고 있고, 또한 높은 사망률을 보이고 있지만, 중환자실에서 행해지는 여러가지 치료와 환자의 면역 상태 변화로 인해 감염과 관련된 증상은 쉽게 파악되지 않아 치료가 늦어질 수 있습니다. 최근 발표 연구에서, 중환자실 환자군 대상으로 패혈증 검출에 대한 MDW의 임상적 진단능이 PCT 와 비슷하거나 더 우수하였 다고 보고하였고, 패혈증의 원인인 세균, 진균, 바이러스 감염 간에 MDW의 유의미한 차이는 보이지 않았습니다. 23, 24 중환자실에서 패혈증이 발생한 환자에서는 MDW가 상승하고, 환자 상태가 호전되고 있을 때는 MDW가 감소하는 패턴을 보여 중환자실에서 발생한 패혈증 검출의 새로운 표지자로 사용할 수 있음을 보고하였습니다. 25

대상 환자군의 확대 추가로, 소아 환자에서의 조기 패혈증 검출 및 코로나 환자에서 severity에 대한 MDW의 임상적 유용성을 확인하는 연구 결과들이 발표되고 있어, 다양한 환자군으로 MDW의 유용성이 확대될 것으로 기대됩니다. 26-29

결론 최근 국내 패혈증 환자 역학관리 보고서에 따르면 지역사회 발생 패혈증의 사망률은 약 20% 중반, 병원 발생 패혈증의 사망률은 40%에 육박했습니 다. 3 Surviving sepsis campaign (SSC)에서 권고 하는 패혈증 묶음(bundle) 치료는 유산 농도 측정, 혈액배양검사 시행, 항생제·수액 투여, 승압제 사용 등을 모두 시행하는 것인데, 30 패혈증 발생 1시간내 묶음 치료를 받을 경우 환자의 사망률을 32-40% 감소시켜서, 1시간 묶음 치료 수행률을 높이면 환자의 사망률을 낮추는 효과를 기대할 수 있습니다.
이를 향상시키기 위해서는 패혈증을 조기에 발견 하는 시스템이 중요합니다. MDW는 응급실 환자에서 패혈증을 검출하거나 12시간내에 패혈증으로 발전할 가능성이 있는 환자를 확인하는데 유용성이 있고, 더불어 TAT가 빠른 CBC-diff 결과와 동시에 확인이 가능하기 때문에 다른 패혈증 검출에 사용 되는 검사나 장기부전을 확인하는 다른 검사보다 빠른 결과를 제공해 드림으로써, 임상의에게 패혈 증에 대한 인지 및 빠른 진단에 도움이 될 것으로 기대됩니다.

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